Organes -Greffe hépatique pédiatrique

En France, quel que soit l’organe considéré, les candidats et les donneurs pédiatriques sont définis par un âge inférieur à 18 ans à l’inscription ou au prélèvement. Depuis 1979, année de la première greffe hépatique enregistrée dans Cristal, un total de 3 041 greffes hépatiques a été enregistré chez des receveurs de moins de 18 ans à l’inscription sur liste d’attente.

Le contexte global de la greffe hépatique pédiatrique en 2020 est celui :

• D’un nombre de nouveaux inscrits comparable depuis 7 ans (le pic observé en 2019 étant en fait un rattrapage de la baisse des inscriptions observée en 2018), concernant principalement les enfants de moins de 3 ans, inscrits sur liste pour atrésie des voies biliaires ou autre maladie congénitale des voies biliaires. Le pourcentage d’enfants en contre-indication provisoire étant stable depuis 3 ans (41-44%), le nombre de patients en liste active au 1er janvier se maintient à 46 inscrits et le nombre de receveurs en liste active au 1er janvier 2020 pour un greffon est de 0,5. 
• D’un nombre d’enfants réinscrits sur liste après l’échec d’une 1re greffe qui reste élevé, près de 13-14% des nouveaux inscrits, ce qui devra faire l’objet d’une attention particulière.
• D’une forte hausse du recours à la priorité nationale super-urgence depuis 2 ans, signifiant un état critique des jeunes receveurs concernés au moment où l’indication de greffe est retenue, ou bien une aggravation durant la phase d’attente.
• D’une incidence cumulée de décès qui reste inférieure à 5% à 1, 2 et 3 ans et inchangée au cours de ces 15 dernières années, même si on déplore la survenue de 5 décès en attente en 2020.  
• D’une activité de prélèvement hépatique pédiatrique en baisse significative depuis 3 ans avec un déficit de 20 greffons sur cette période, et ne représentant plus que 28% des greffons destinés aux enfants.
• D’un recours au foie partagé qui se maintient à 51% des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés, provenant en majorité (91%) d’un donneur adulte.
• Du maintien de l’activité de greffe hépatique avec 84 greffes, malgré la crise sanitaire, grâce un recours plus fréquent aux greffons adultes, entiers et partagés (72% des greffons) et au maintien des greffes issues de donneurs vivants, exclusivement de foie gauche prélevé sur les parents.
• D’une concentration de l’activité d’inscription et de greffe hépatique pédiatrique en région Ile-de-France avec 65% des greffes réalisées en 2020. Cette répartition nécessite de vérifier l’absence de difficultés d’accès aux donneurs relevant des priorités nationales pédiatriques, dont le foie partagé, sur l’ensemble du territoire. 
• D’une amélioration significative à travers le temps de la qualité des résultats.

Liste d’attente et devenir des candidats 

Liste d’attente

En 2020, 177 candidats ont été en attente d’une greffe hépatique pédiatrique, soit un nombre comparable à celui observé en 2019 (183), et au global une vingtaine de candidats supplémentaires ces deux dernières années par rapport aux années 2015-2017. Le nombre de prévalents inscrits avant l’âge de 18 ans et actifs sur la liste un jour donné (au 1er janvier de chaque année) se maintient entre 45 et 49 malades depuis 2015 (46 enfants au 1er janvier 2020 et 2021), à l’exception de l’année 2019, qui ne comptait que 34 patients actifs (hausse des contre-indications et baisse de l’inscription l’année précédente).

Parmi les jeunes receveurs en attente, la part des malades en contre-indication (CIT) a progressé de 26-28% en 2017 et 2018 à 41-44% des inscrits au 1er janvier des années 2019 à 2021.

Avec 99 inscriptions sur liste en 2020, le nombre de nouveaux inscrits est revenu à la moyenne de 99 inscrits par an, observée depuis 2013 même si l’activité est en baisse de 20% par rapport au pic exceptionnel observé en 2019 (124 inscriptions).

Au cours de ces 10 dernières années, les caractéristiques des patients incidents sont : 

• Un âge moyen en baisse à 5,6 ans pour la période 2019-2020 avec une prédominance des enfants âgés de moins de 2 ans (44,4% des nouveaux inscrits en 2020). Si on lisse l’évolution sur les 10 dernières années, le nombre moyen d’inscrits de moins de 2 ans est de l’ordre de 45 enfants, avec des variations plus ou moins importantes qui se corrigent d’une année sur l’autre, sur de petits effectifs. 
• L’indication « Atrésie des voies biliaires », reste l’indication principale (34,3% des inscrits), suivie principalement en 2020 par les indications « Maladie métabolique » (11,1%), « Cirrhose (non biliaire) » (10,1%) et « Tumeur hépatique » (8,1%).
• Une majorité de primo-inscrits (86,9%) mais un nombre d’enfants réinscrits sur liste après échec de greffe qui a progressé de 7 à 10 par an entre 2014 et 2017, à 12 à 14 réinscriptions par an ces 4 dernières années.
• Une proportion plus élevée de garçons en 2020 (62,6%) et une répartition des groupes sanguins stable dans le temps avec une majorité de receveurs de groupe A (42,4%) et de groupe O (40,4%).

Cinétique de la liste d’attente

Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits pour la première fois sur liste en 2017 (N=67), à l’exclusion des retransplantations et greffes à partir de donneurs vivants, 36 mois après l’inscription, 77,6% des malades étaient greffés, 4,5% étaient sortis de liste pour décès et 3% pour aggravation de la maladie, 4,5% étaient sortis de liste pour une cause autre qu’aggravation et enfin 10,5% étaient en attente active dont 6% après une période de contre-indication. 

Le taux d’incidence cumulée de greffe sur la liste d’attente active est :

• Comparable entre les périodes de greffe depuis 2003 ( ×
  Figure FPedF1. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente active de greffe hépatique pédiatrique selon la période d'inscription active (2003-2020)*
  { ) avec un taux d’accès à la greffe pour les enfants de 52% à 6 mois, 71% à 1 an, et 87% à 2 ans pour la période [2016-2020]. 
• Influencé pour la première fois par l’âge du receveur avec des taux d’accès à 3 et 6 mois en hausse pour les enfants âgés de 11 à 17 ans, respectivement de 50% [41-99] et 64% [55-72], contre 26 à 37% à 3 mois et 41 à 56% à 6 mois pour les enfants plus jeunes. Cette différence disparaît après 1 an d’attente avec des taux variant de 80 à 91% à 3 ans selon la catégorie d’âge. Cette amélioration d’accès à la greffe pour les adolescents est en lien avec la modification du Score National Foie favorisant l’accès à la greffe des jeunes de plus de 15 ans en cas de prélèvement sur donneurs décédés de moins de 40 ans ( ×
  Tableau Péd F3. Caractéristiques démographiques des donneurs de foie et des malades inscrits avant l'âge de 18 ans selon leur devenir en liste d'attente de greffe de foie en 2020
  { , p=0,04). 
• Nettement supérieur à celui observé pour les adultes (86% à 2 ans pour les inscrits pédiatriques versus 74% pour les inscrits adultes ( ×
  Figure FPedF2. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente active de greffe hépatique chez les adultes et les enfants (2015-2020)*
  { , p=0,038).  

Le taux d’incidence cumulée des décès en attente ou sorties pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe est :

• Comparable entre les périodes de greffe depuis 2003 ; il atteint 3% à 3 mois et 4% à partir de 1 an en liste active. Avec 3 décès survenus parmi les inscrits de l’année, le pic de 9 décès observé en 2019 s’avère isolé, avec une mortalité sur liste des candidats de moins de 18 ans de l’ordre de 2 à 6 décès par an ces 6 dernières années, 2019 exclu. 
• Non influencé par l’âge chez les candidats de moins de 18 ans avec un taux atteignant 3-4% dès 3 mois d’attente et 3-5% [2-9] dès 12 mois d’attente ( ×
  Figure FPedF3. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente active de greffe hépatique en fonction de l'age (2012-2020)*
  { , p=0,80).
• Reste très inférieur à celle des adultes (3% vs 22% à 36 mois) (
• ×
  Figure FPedF2. Taux d'incidence cumulée de greffe et de décès ou aggravation sur la liste d'attente active de greffe hépatique chez les adultes et les enfants (2015-2020)*
  { , p < 0.001). 

Le taux d’incidence de décès pour 1000 patients en attente par année a diminué de moitié, passant ainsi de 132,6 en 2019 à 69,6 en 2020. Deux des 5 enfants décédés en 2020 bénéficiaient d’une priorité Super-Urgence dès leur inscription et 3 étaient en contre-indication au moment du décès.

Les règles de répartition des greffons hépatiques prévoient une attribution prioritaire pour les enfants via :

• La priorité nationale super-Urgence s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs adultes ou pédiatriques, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, dont le pronostic vital est engagé à court terme, sans limite dans le temps en regard des difficultés d’appariement morphologique.
• La priorité nationale pédiatrique s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 18 ans en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
• La priorité nationale Foie partagé s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs âgés de 18 à 30 ans, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, à condition que le rapport poids donneur/poids receveur soit compris entre 2 et 14, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
• La priorité locale, en cas d’équipe de greffe hépatique pédiatrique dans le centre donneur, en l’absence de receveur relevant de la priorité Super-Urgence.
• Le recours possible à la composante experts avec l’octroi, après avis du collège Experts Foie, de 800 points, soit immédiatement, soit après 3, 6 ou 9 mois et permettant aux receveurs qui en bénéficient d’être dans les premiers rangs de l’aide au choix du score national foie, en l’absence de receveur bénéficiant d’une priorité nationale.

Par ailleurs, le Score national foie a été modifié en 2019, afin d’améliorer l’accès à la greffe des receveurs de 15 à 40 ans, souvent desservis par le MELD, en ne prenant plus en compte l’interaction entre le score et la distance « centres Donneur/Receveur » pour les greffons issus de donneurs de moins de 40 ans. Cette approche propose un meilleur appariement en âge avec le donneur en redistribuant de manière pertinente un volume équivalent de greffons vers les receveurs plus âgés. Cette modification explique l’amélioration significative d’accès à la greffe observée ces 2 dernières années pour les adolescents.

En 2020, le collège experts a accordé :

• 48 priorités super-urgence soit 48,5% des nouveaux inscrits, contre une moyenne de 42 demandes (38 à 44) entre 2013 et 2017. Avec l’année 2019 (54 demandes), c’est la plus forte activité jamais enregistrée. Dans l’année, 40 de ces receveurs ont été greffés, 2 enfants sont décédés en attente, 4 sont sortis de liste pour amélioration et 2 restaient en attente au début de l’année 2021.
• 24 composantes experts, soit une hausse de 60% des demandes par rapport aux 3 années précédentes. Dans l’année, 16 de ces receveurs ont été greffés, 1 enfant est décédé sur liste et 7 enfants restaient en attente.

Prélèvement en vue de greffe hépatique

En 2020, 30 donneurs pédiatriques ont été prélevés d’un foie et tous les greffons hépatiques greffés. Après 5 années de relative stabilité (47 à 52 donneurs entre 2012 et 2017), le nombre de donneurs pédiatriques prélevés d’un foie a baissé de 21% en 1 an et de 35% en 2 ans. La majorité de ces greffons proviennent de donneurs âgés de 11 à 17 ans (75% en 2017, 71% en 2020).

En 2020, le nombre de partages hépatiques concernant les donneurs pédiatriques est resté à son plus bas niveau depuis 15 ans avec seulement 4 greffons partagés (dont 1 pour un receveur suisse en SU), ce qui n’a pas permis de maintenir au-dessus de 50 le nombre de greffons hépatiques pédiatriques greffés dans l’année.

Au total, parmi les 34 greffons issus de ces 30 donneurs âgés de moins de 18 ans, 8 sont issus d’un partage hépatique réalisé sur 4 donneurs, 30 ont été greffés en France et 4 greffons hépatiques (dont 2 entiers) ont été greffés à l’étranger pour des receveurs suisses en SU, ou après avoir été refusés par toutes les équipes pédiatriques.

Les principales sources de greffons pour les enfants en attente sont :

• Les foies partagés des greffons adultes, représentant 46% des greffes pédiatriques des greffes issues de donneurs décédés en 2020.
• Les foies entiers de donneurs décédés adultes, qui représentent depuis 2 ans la 2e source de greffons et qui ont permis 26% des greffes hépatiques pédiatriques en 2020. Au total, c’est désormais le prélèvement hépatique adulte qui soutient pour 72% les greffes pédiatriques issus de donneurs décédés.
• Les foies entiers de donneurs décédés de moins de 18 ans ne représentant plus que 23% des greffons issus de donneurs décédés en 2020, soit la 3e source de greffons pour les enfants. Pour mémoire, en l’absence de receveurs adultes relevant de la priorité nationale Super-Urgence, les greffons pédiatriques peuvent être attribués à un adulte seulement après un refus de toutes les équipes de receveurs pédiatriques (11 greffons hépatiques pédiatriques attribués à un adulte en 2020).

Le recours aux donneurs vivants s’est maintenu en 2020 avec 15 prélèvements, contre 16 l’année précédente. Les donneurs vivants pour les receveurs pédiatriques sont essentiellement les parents qui représentent 14 des 15 prélevés en 2020, avec le prélèvement d’un hémi-foie gauche exclusivement. L’âge moyen des donneurs vivants est de 34,8 ans en 2020 et varie entre 28 et 41 ans selon les années. Pour les receveurs, l’âge moyen est de 6,6 ans en 2020  avec un âge minimum entre 1 et 2 ans selon les années.

Si on prend en compte uniquement les malades inscrits en liste active, la pénurie de greffons hépatiques pour les enfants inscrits avant l’âge de 18 ans se maintient entre 0,4 et 0,6 receveur en attente au 1er janvier pour un greffon.

Activité de greffe

Le nombre total de greffes hépatiques pédiatriques réalisées en 2020 est de 84 soit une baisse de 6,7% en 1 an, dont 15 greffes (18%) sont issues d’un donneur vivant. La part des greffes issues de donneurs vivants a progressé ces 4 dernières années, oscillant entre 15 et 18% des greffes, contre moins de 12,5% entre 2007 et 2016. Au cours des 5 dernières années, le nombre de greffes hépatiques pédiatriques se maintient entre 84 et 90 greffes.

En 2020, 6 équipes ont réalisé des greffes pédiatriques et les 4 équipes ayant une activité pédiatrique exclusive ont réalisé 90% des greffes, dont 33 des 35 greffes de foie partagé issues de donneurs décédés et toutes celles issues de donneurs vivants. Les 8 greffes restantes ont été réalisées dans des centres ayant la double autorisation adulte et pédiatrique. Au total, 65% des greffes hépatiques pédiatriques ont été réalisées par des équipes franciliennes.

Le nombre de greffes hépatiques combinées pédiatriques est faible (n=3 foie+rein)

Les modalités d’attribution des greffons prélevés sur donneurs décédés sont marquées par :

• Une forte hausse du nombre de greffes réalisées via la priorité Super-urgence qui représente plus de la moitié des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés depuis 2 ans (soit 55%) contre 31 à 47% des greffes entre 2013 et 2018.
• Une baisse concomitante du nombre de greffes réalisées via les deux priorités nationales pédiatriques, représentant 33-34% des modalités d’attribution.
• Une hausse modeste depuis 2 ans de l’attribution via le score national Foie via le recours à la composante experts mais aussi, depuis 2019, grâce à la mise en place d’une attribution préférentielle des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 40 ans pour les receveurs de 15 à 18 ans.

Survie post greffe

La comparaison de la survie des greffons après greffe hépatique pédiatrique, estimée par la méthode de Kaplan-Meier varie selon :

• La période de greffe avec une amélioration des résultats avec le temps, la survie à 5 ans passant respectivement de 83,6% et 80,0% pour la cohorte des patients greffés entre [2002-2006] [2007-2010] à 88,9% pour la dernière période [2011-2019] (p=0,002). Cette amélioration est principalement liée à la diminution des échecs précoces ( ×
  Figure Péd F5. Survie du receveur après greffe hépatique pédiatrique selon la période de greffe (2002-2019)**
  { ). 

On n‘observe de différence significative selon :

• Le type de donneur avec une survie des greffons à 5 ans comparable entre les greffes à partir de donneurs vivants (89,3%) et celles réalisées à partir de donneurs décédés SME de foie total (86,8%) ou de foie partagé (85,3%) ( ×
  Figure Péd F6. Survie du receveur après greffe hépatique pédiatrique selon le type de donneur (2007-2019)**
  { , p=0,46).
• L’âge du receveur à l’inscription ( ×
  Figure Péd F4. Survie du receveur pédiatrique après greffe hépatique selon l'âge à l'inscription (2007-2019)**
  { , p=0,72).

La survie en greffe de foie pédiatrique est telle que la durée médiane de survie (durée à partir de laquelle 50% des malades sont encore vivants) n'est pas observée.
 

Liste d’attente

L’évolution de la pénurie peut être mesurée par : 

• le nombre de receveurs en attente active au 1er janvier de l’année pour un greffon (0,5 receveur actif début 2020 pour 1 greffon utilisable). 
• le nombre de nouveaux inscrits pour un greffon (1,2 inscrit pour un greffon utilisable).

 
Cinétique de la liste d’attente