Agence de la biomédecine

L’identification des maladies est réalisée d’après la classification de l’encyclopédie Orphanet. Le code ORPHA est un identifiant unique, stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Ces entités peuvent être des groupes de maladies, des maladies ou des sous-types de maladies. Les numéros ORPHA sont destinés, entre autres, à être inclus dans les systèmes d'information en santé afin de permettre l'identification des patients ayant une maladie rare, qu'elle soit génétique ou pas.

Le numéro ORPHA désigne des entités cliniques qui peuvent être associées à un ou plusieurs gènes. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Chaque numéro ORPHA peut correspondre à un ou plusieurs numéros OMIM également utilisés par les laboratoires.

La génétique moléculaire est guidée par une succession d’évolutions technologiques avec l’utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS). En pratique, pour de très nombreuses maladies pouvant impliquer plusieurs gènes ou pour les pathologies qui partagent une « porte d’entrée » clinique identique, les laboratoires testaient les gènes les uns après les autres avant l’arrivée de cette technologie. Avec le séquençage massif parallèle (technologie NGS) les laboratoires ont pu développer des panels. Un panel est un ensemble de gènes testés pour une indication. Ainsi, lorsqu’un prélèvement nécessite plusieurs examens différents afin de poser un diagnostic, il devient possible de les réaliser en une seule analyse. En pratique, pour un individu, avant le NGS, le nombre d’examens comptabilisés correspondait à la somme des gènes testés. Avec les panels, le nombre d’examens comptabilisés est égal à un par patient quel que soit le nombre de gènes inclus dans le panel.

En plus des panels, certains laboratoires proposent le séquençage d’exome, voire, dans le cadre du plan France Médecine Génomique, le séquençage du génome. L’examen de l’exome est l’analyse de l’ensemble (ou presque) des exons de tous (ou presque) les gènes d’un individu. Le séquençage du génome est le séquençage de l’ensemble (ou presque) du patrimoine génétique de la personne.

L’Agence de la biomédecine fait donc régulièrement évoluer le rapport d’activité afin de rendre le plus compte de la réalité de la pratique.

Dans la suite du rapport seront distinguées d’une part, les activités en lien avec le diagnostic de maladies, et d’autre part, les activités en lien avec la pharmacogénétique.

En 2020, 414 972 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui est réalisé le diagnostic) ou d’apparentés. Plusieurs examens peuvent être réalisés pour une même personne. Le nombre total d’examens réalisés en génétique moléculaire a été de 440 537 en 2020.

L’évolution du nombre d’individus testés montre que l’activité de 2020 est comparable à celle de 2019 alors qu’elle était en constante augmentation depuis au moins 2016.

L’activité de génétique moléculaire a été moins affectée par la crise sanitaire que l’activité de cytogénétique. En effet, certains examens nécessitent un temps d’interprétation long et les biologistes ont pu, dans certains cas, mettre à profit la diminution des nouvelles prescriptions pour finaliser les comptes rendus des examens en attente.

Les laboratoires français ont réalisé des examens à des fins diagnostiques pour 3 731 maladies différentes (selon la classification Orphanet) et 4 304 gènes. Le nombre de gènes différents augmente régulièrement dénotant des panels de plus en plus étendus.

Parmi les laboratoires, 112 déclarent travailler en lien avec au moins une filière de santé maladies rares du plan national maladies rares (

). Un même laboratoire peut travailler avec plusieurs filières.

Figure POSTNATAL4

schématise la manière dont sont comptés et présentés les examens. Le nombre total d’examens réalisés est égal à la somme du nombre d’examens réalisés pour chaque panel. Dans l’exemple ci-dessus, le nombre total d’examens égale Panel 1 + Panel 2 = 50 + 100. Au total 150 examens ont été réalisés. L’analyse par maladie (ou groupe de maladies) est basée sur le n° ORPHA. Le nombre de fois où une maladie (ou groupe de maladies) a été testée est égal à la somme du nombre d’examens pour des panels dans lesquels elle est représentée. Dans l’exemple ci-dessus : la maladie C est testée dans les panels 1 et 2, elle aura été testée 150 fois. La maladie A est testée uniquement dans le panel 1, elle aura été testée 50 fois.

Ainsi le nombre total d’examens réalisés (440 537) n’est pas égal à la somme du nombre de fois où des maladies ont été testées (3 669 560). C’est la force des panels que de pouvoir tester plusieurs gènes et donc de rechercher plusieurs pathologies en un seul examen. L’utilité de cette démarche réside en l’augmentation des chances de poser un diagnostic à partir de signes cliniques parfois non spécifiques.

A noter que les examens pour l’hémochromatose de type 1 et la thrombophilie non rare restent très prescrits et réalisés (

). Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume, ces deux tests sont importants, leur réalisation est peu couteuse et peu chronophage (variations génétiques ciblées) par rapport à l’analyse plus complexe et exhaustive de la séquence des autres gènes. Le nombre de laboratoires qui proposent ce dernier type d’examen augmente régulièrement.

La liste des 50 examens les plus réalisés en France (

) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. L’ensemble des examens par code ORPHA est disponible dans le

et par gènes dans le

On peut noter qu’en 2020, 80193 individus ont eu un examen génétique portant sur le HLA dans le cadre de susceptibilité à des maladies. Il est important de rappeler ici l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales qui précise que : « Les examens de génétique ne doivent être prescrits que lorsqu’ils ont une utilité clinique et qu’ils sont souhaités par la personne. Le seul fait qu’un examen soit disponible et réalisable ne justifie ni de sa prescription ni de sa réalisation » et que « de nombreux variants génétiques (polymorphismes) sont actuellement identifiés comme ne contribuant à modifier que faiblement un risque de maladie. Le risque de développer la maladie est bien inférieur à celui de la prédisposition. L’anomalie génétique n’est ni nécessaire ni suffisante pour développer la maladie ».

Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés : 82 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une maladie pour toute la France et 1078 maladies (29 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (

). Une attention particulière doit être portée à la nécessité de garantir une qualité d’expertise pour l’interprétation des examens. Celle-ci passe encore par le maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront pas développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus notamment sur l’ensemble d’un génome.

Les laboratoires français réalisent entre 1 et plus de 1000 diagnostics de maladies différentes. Néanmoins, 21,5% des laboratoires ne proposent qu’un ou deux diagnostics de maladies différentes (

Par ailleurs, 629 prélèvements ont été envoyés à l’étranger par des laboratoires autorisés pour les examens des caractéristiques génétiques, ce qui est comparable aux années précédentes. Les maladies génétiques pouvant être extrêmement rares, certains examens ne sont pas proposés en France afin de garantir l’expertise d’interprétation. Au regard du nombre total d’examens réalisés en France, la part envoyée à l’étranger reste exceptionnelle (0,14%).

montre la répartition des indications par nombre d’examens pratiqués et illustre notamment la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, près de la moitié (48%) des maladies sont testées moins de 500 fois.

décrit la répartition des examens en fonction de la taille totale (exprimée en kb) des segments génomiques analysés. L’intérêt de cette donnée consiste principalement au suivi de la taille des panels. C’est par ailleurs l’unité de mesure choisie pour les examens réalisés par NGS dans le RIHN (Référentiel des actes Innovants Hors Nomenclature).

Outre les panels, dans le même objectif de limitation de l’impasse diagnostique, le séquençage d’exome et le séquençage de génome se sont développés. En 2020, 40 laboratoires (9 de plus qu’en 2019) ont fourni 5 872 comptes rendus d’examen de l’exome au prescripteur. Par ailleurs, quatre laboratoires (hors déclaration des laboratoires Sequoia et Auragen du Plan France médecine génomique 2025) ont rendu 49 résultats d’examen de génome entier aux prescripteurs (

Le délai moyen de rendu d'un examen au prescripteur est décrit dans le

. Les différences de délais peuvent s’expliquer en partie par la nature variable des examens allant de l’utilisation de trousses commerciales testant 2 variants (exemple des facteurs II et V de la coagulation) à des panels de plus de 100 gènes, voire des exomes. Néanmoins une analyse plus fine sera nécessaire et réalisée avec les professionnels de la génétique afin de mieux interpréter les délais de rendu.

Dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025, deux laboratoires, plateformes de séquençage très haut débit, ont été autorisés. Des pré-indications ont été définies par la Haute Autorité de Santé. Des premiers prélèvements ont été reçus par les plateformes en fin d’année 2019, ainsi les premiers résultats ont été obtenus en 2020. Ils sont présentés dans le

Avec l’utilisation de plus en plus importante d’examens pangénomiques, l’Agence de la biomédecine a mis en place le recueil d’information relatif aux données incidentes (

). On entend par donnée incidente une variation pathogène sans relation directe avec l’indication initiale ayant conduit à la prescription de l’examen et de découverte fortuite. En 2020, 35 variations incidentes ont été déclarées dans le cadre du rapport annuel à l’Agence de la biomédecine. Les techniques qui ont conduit à la mise en évidence de ces variations ont été les panels de gènes, l’ACPA. Aucun examen du génome entier n’a fait l’objet de déclaration de données incidentes en 2020. La nouvelle de la loi relative à la bioéthique, en introduisant la notion de donnée incidente, va permettre de clarifier ces situations. Cette donnée (probablement sous-évaluée) va très probablement évoluer dans les prochaines années en raison de l’évolution des technologies employées afin de limiter l’errance diagnostique et de l’évolution de la loi de bioéthique et de ses textes d’application qui préciseront le cadre pour la communication de résultats incidents. Une attention particulière sera portée par l’Agence de la biomédecine sur le suivi de cette donnée.

Tableau POSTNATAL14. Répartitions du nombre de laboratoires et du nombre d'examens rendus avec une indication selon leur appartenance aux filières de maladies rares en 2020

Tableau POSTNATAL15. Activité de génétique moléculaire postnatale (hors pharmacogénétique et PFMG) entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL16. Classement des 50 maladies(1) faisant l'objet du plus grand nombre d'examens en 2020 et leur suivi depuis 2016

Tableau POSTNATAL17. Liste des examens réalisés par numéro Orpha entre 2016 et 2020 (tel que déclaré par les laboratoires)

Tableau POSTNATAL18. Liste des gènes qui ont fait l'objet d'un examen en 2020 et nombre de cas index positifs

Figure POSTNATAL5. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2020

Tableau POSTNATAL19. Description de l'activité de génétique moléculaire postnatale entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL20. Evolution de l'activité de diagnostic suite à un dépistage néonatal de la mucoviscidose entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL21. Evolution du pourcentage de laboratoires selon le nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL22. Evolution de la répartition des examens avec utilisation des panels en fonction de la quantité d'acide nucléique analysée en kilobases entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL23. Examens de séquençage de l'exome (WES) et du génome (WGS) depuis 2019

Tableau POSTNATAL24. Répartition des examens selon le délai moyen de rendu d'un examen au prescripteur en 2020

Tableau POSTNATAL25. Examens réalisés dans le cadre du plan France médecine génomique en 2020

Tableau POSTNATAL26. Liste des pathologies non reliées avec la prescription initiale rendues aux prescripteurs en 2020

Tableau POSTNATAL27. Répartition des techniques qui ont conduit à un résultat non en lien avec la prescription initiale entre 2018 et 2020

La pharmacogénétique est l’étude du lien entre certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles d’un individu et la réponse de l’organisme à un ou plusieurs médicaments. La prescription des examens de pharmacogénétique dépend donc étroitement de la prescription de certains médicaments et de l’évolution des traitements.

En 2020, 21 548 individus ont bénéficié d’un examen de pharmacogénétique. Ce nombre est en diminution de plus de 43% par rapport à 2019 alors que cette activité était en croissance ininterrompue depuis plus de 5 ans (

). Cette chute important de prescription est très probablement liée à la crise sanitaire qui a engendré une diminution de l’accès aux soins. La liste des gènes testés en lien avec les effets médicamenteux est présentée

A noter que 177 examens n’ont pas été pris en compte dans ce tableau, les indications devant être rediscutées en lien avec la société savante de pharmacogénétique. Un travail en ce sens sera effectué dans l’année.

Tableau POSTNATAL28. Evolution de l'activité de pharmacogénétique entre 2016 et 2020

Tableau POSTNATAL29. Examens de pharmacogénétique effectués en 2020

Diagnostic génétique post-natal -ACTIVITÉ DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE

CONTEXTE

DIAGNOSTIC DES MALADIES GÉNÉTIQUES

ACTIVITÉ DE PHARMACOGÉNÉTIQUE