Diagnostic prénatal -ACTIVITÉ DES LABORATOIRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE

On entend par prélèvement sur tissus annexiels embryonnaires ou fœtaux un prélèvement invasif, le plus souvent une amniocentèse ou une biopsie de villosités choriales.

Les différentes maladies pour lesquelles un diagnostic prénatal est fait par la génétique moléculaire sur prélèvement invasif (

Tableau DPN18

 à 

Tableau DPN20

) sont identifiées selon la classification de l’encyclopédie Orphanet. Ainsi, peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Le numéro ORPHA est un identifiant unique et stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Cette stratégie permet un recueil des données comparables d’une année à l’autre.

En 2020, l’activité de diagnostic prénatal en génétique moléculaire a concerné 2 712 fœtus pour 402 maladies génétiques différentes (selon la classification ORPHANET). Ces maladies sont pour la plupart extrêmement rares (

Tableau DPN19

). Toutefois, les 21 maladies décrites dans le tableau DPN18 représentent encore près de 2/3 (64,3%) des examens réalisés. De manière attendue en raison de sa fréquence parmi les maladies rares, la mucoviscidose reste la maladie la plus souvent diagnostiquée dans le cadre d’un diagnostic prénatal par la génétique moléculaire. De très nombreuses maladies génétiques sont si rares qu’elles ne sont l’objet que de quelques diagnostics par an. 

Dans deux tiers des cas, l’examen est prescrit dans le cadre d’un antécédent familial (données non présentées). Il s’agit du diagnostic d’une maladie génétique familiale pour laquelle la proportion de fœtus atteints correspond au risque de récurrence attendu de la maladie. Cette activité est restée stable au cours des dernières années. 

Dans les autres cas, c’est un signe d’appel échographique spécifique d’une maladie qui motive le diagnostic moléculaire.

Entre 2016 et 2020, 463 recherches d’amyotrophie spinale ont été réalisées sur signe d’appel échographique pour 1 seul diagnostic posé. Ces données permettent de s’interroger sur la pertinence de cette indication. Inversement, sur la même période 2016-2020, les signes d'appel échographiques ont conduit à la réalisation de 132 examens pour suspicion d’une sclérose tubéreuse de Bourneville avec 111 diagnostics confirmés soit 84% (

Tableau DPN18

). Ces données sont certainement à mettre en relation avec l’augmentation régulière de la qualité des examens échographiques ainsi que la présence de signes d’appel quasi-pathognomoniques de cette maladie rare.

Le développement des nouvelles techniques d’étude de l’ADN (séquençage de nouvelle génération ou NGS) commence à trouver sa place dans le registre du diagnostic prénatal en lien avec l’observation de signes d’appel échographiques. En 2020, 11 laboratoires ont indiqué avoir réalisé des techniques d’analyse de panels de gènes et 4 des analyses de l’exome ; en 2019, 11 laboratoires analysaient déjà des panels mais un seul l’exome en prénatal. Plus de 300 examens (de panels ou d’exomes) ont été réalisés en 2020, avec un diagnostic confirmant l’atteinte fœtale dans près d’un quart des cas (

Tableau DPN20

). 

Lorsque le diagnostic de la maladie génétique est confirmé, la grossesse est le plus souvent interrompue, compte-tenu de la gravité des affections et de la connaissance familiale de la maladie. Les informations recueillies à partir des données fournies par les laboratoires indiquaient un taux important de données manquantes en raison des perdus de vue (25,8% en 2018). Ce taux important des issues de grossesse inconnues a conduit l’Agence de la biomédecine à mettre en place de nouvelles modalités de recueil de cette information. Depuis 2019, le recueil des issues de grossesses n’est plus demandé aux laboratoires mais fourni par les CPDPN (lien vers le chapitre CPDNP).

 

Tableau DPN18. Evolution de l'activité de génétique moléculaire par pathologie de 2016 à 2020
Tableau DPN19. Description de l'activité de génétique moléculaire par pathologie : liste des autres pathologies recherchées en 2020
Tableau DPN20. Analyses de génétique moléculaire : panels et exomes de 2019 à 2020

On entend par prélèvement non invasif un prélèvement sanguin chez la mère, à l’opposé d’un prélèvement de villosités choriales ou de liquide amniotique. Ces analyses se sont considérablement développées ces dernières années et méritent d’être particulièrement suivies.

Actuellement, les indications pour une analyse de l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) ayant fait l’objet d’une recommandation de la Haute Autorité de Santé (HAS) sont : l’analyse du rhésus fœtal chez les femmes rhésus négatif et la détermination du sexe fœtal pour les indications « fœtus à risque pour une maladie génétique liée à l'X » et les « fœtus à risque pour l'hyperplasie congénitale des surrénales ». 

Nous présentons dans ce rapport pour la première fois cette année les données relatives au diagnostic prénatal non invasif de maladies monogéniques.

Détermination du rhésus fœtal et autres typages

Dans son rapport de 2011, la HAS précise que la détermination prénatale du génotype fœtal RHD à partir du sang maternel présente un intérêt en pratique clinique pour cibler les populations devant bénéficier d’immunoglobulines anti-RH1 dans un cadre prophylactique et, en cas d’immunisation, pour sélectionner les femmes devant bénéficier d’un suivi spécialisé. Cet examen bénéficie d’une prise en charge par l’assurance maladie depuis juin 2017, c’est pourquoi une augmentation significative du nombre de femmes testées avait déjà été notée avec plus de 20 000 tests en 2017 et près de 70 000 en 2018 (

Tableau DPN21

). En 2020, 76 723 examens ont été réalisés (

Tableau DPN21

). Le rhésus fœtal est négatif pour 26 221 (34,2%) prélèvements en 2020 (

Tableau DPN22

). 

Selon les recommandations en vigueur, entre 10 et 15% des femmes enceintes devraient bénéficier de cet examen, soit environ 80 000 à 120 000 tests annuels. Le nombre d’examens réalisés continuera d’être surveillé.
 

Tableau DPN21. Evolution du nombre de grossesses avec typage fœtal réalisé sur ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel de 2016 à 2020
Tableau DPN22. Détermination du rhésus fœtal : évolution de 2016 à 2020

Détermination du sexe fœtal

La détermination du sexe fœtal dans le sang maternel reste exceptionnelle (545 examens en 2020) et ses indications sont très spécifiques. L’indication majoritaire est représentée par le cas des maladies récessives liées au chromosome X, pour éviter une biopsie de villosités choriales aux fœtus de sexe féminin. Les grossesses à risque d’hyperplasie congénitale des surrénales, dans le but de prévenir le risque de virilisation chez un fœtus féminin, ou des investigations dans le cadre d’une variation du développement sexuel (VDS) représentent les 2 autres indications de cet examen. Le nombre d’examens est plutôt stable ces dernières années (

Tableau DPN23

) avec un peu plus de 500 déterminations du sexe fœtal par an. Les examens pour convenance personnelle sont interdits en France.

 

Tableau DPN23. Détermination du sexe fœtal sur ADNlc : évolution des indications de 2016 à 2020

Examen de l’ADNlc et maladies monogéniques

L’examen de l’ADN libre circulant dans le sang maternel est en cours d’exploration pour une utilisation adaptée dans le parcours conduisant au diagnostic prénatal de certaines maladies monogéniques. Les situations de recours à ces examens sont principalement la recherche de la mutation d’origine paternelle, dans le cas de maladies transmises selon un mode autosomique récessif ou dominant, ou la recherche d’une mutation de novo dans l’ADN fœtal. Le résultat de cet examen, selon le contexte, conduit à adapter le suivi de la grossesse, parfois sans geste invasif.

Les données sont présentées dans le 

Tableau DPN24

, avec une augmentation notable au cours des 4 dernières années de cette activité. 

En 2020, 5 laboratoires ont déclaré une activité et 111 examens ont été réalisés pour 15 maladies génétiques différentes. Les situations les plus fréquentes sont représentées par la recherche de la mutation paternelle dans le gène CFTR, responsable de la mucoviscidose (45 examens) et la recherche de la mutation du gène FGFR3 dans le cas de suspicion d’achondroplasie (40 examens). Le nombre faible de confirmations diagnostiques en 2020 est dû à différents facteurs et devra faire l’objet d’investigations supplémentaires. 
En fonction de ces données, il sera important de clarifier dans le futur les parcours de soins associés à ces nouvelles indications.

 

Tableau DPN24. Evolution du diagnostic non invasif de maladies monogéniques de 2017 à 2020